PlantevernmiddelResistens hos sykdomsbærende leddyr, viktige for landbruk, veterinærvitenskap og folkehelse, utgjør en alvorlig trussel mot globale vektorkontrollprogrammer. Tidligere studier har vist at blodsugende leddyrvektorer lider av høy dødelighet når de inntar blod som inneholder hemmere av 4-hydroksyfenylpyruvatdioksygenase (HPPD, det andre enzymet i tyrosinmetabolismen). Denne studien undersøkte effekten av HPPD-hemmere i β-triketonherbicider mot tre store myggvektorarter, inkludert de som overfører tradisjonelle sykdommer som malaria, nye smittsomme sykdommer som denguefeber og Zika-virus, og nye virale trusler som oropuche-virus og ursutu-virus.Disse artene inkluderte både pyretroid-mottakelige og pyretroid-resistente mygg.
Bare nitisidon (ikke mesotrion, sulfadiazin eller tiametoksam) viste signifikant myggkontrollaktivitet når blodsugende mygg kom i kontakt med behandlede overflater. Ingen signifikant forskjell i følsomhet for nitisidon ble funnet mellom insektmiddelfølsomme Anopheles gambiae-mygg og myggstammer med flere resistensmekanismer. Forbindelsen viste konsistent effekt mot alle tre testede myggartene, noe som indikerer bredspektret aktivitet mot viktige sykdomsvektorer.
Denne studien viser at nitisidon har en ny virkningsmekanisme, forskjellig fra eksisterende klassifiseringer fra Insecticide Resistance Action Committee (IRAC), som er rettet mot blodfordøyelsesprosessen. Nitisidons effekt mot resistente stammer og potensialet for integrering med eksisterende vektorkontrolltiltak, som behandlede myggnett og innendørs insektmiddelspraying, gjør det til en ideell kandidat for å utvide forebyggings- og kontrollstrategier for malaria, denguefeber, Zika-virussykdom og andre nye virussykdommer.
Interessant nok bruker standard bioanalyser fra Verdens helseorganisasjon kun sukkerforede mygg for å teste diskriminerende konsentrasjoner av insektmidler som kan være ikke-dødelige for blodsugende mygg.[38] Dette understreker viktigheten av å vurdere potensielle forskjeller i effektive doser mellom blodsugende og ikke-blodsugende mygg, noe som kan påvirke gjenværende effekt og resistensutvikling. Selv om diskriminerende doser (DD) vanligvis bestemmes basert på LD99-verdier for blodsugende mygg, kan forskjeller i insektfysiologi påvirke deres mottakelighet, og derfor kan testing av kun blodsugende mygg ikke fullt ut gjenspeile spekteret av resistensnivåer.
Denne studien fokuserte på effekten av tre myggarter – Anopheles gambiae, Aedes aegypti og Culex quinquefasciatus – i en blodsugende test, som simulerer mygglanding på en vegg og fungerer som et mål for innendørs behandling med langtidsvirkende insektmidler (IRS). Alle hunnmygg ble drept ved kontakt med nitisidonbelagte overflater, men ikke med andre HPPD β-triketonhemmere. Å utnytte opptaket av HPPD-hemmere av myggbein representerer en lovende strategi for å overvinne insektmiddelresistens og forbedre vektorkontrollen. Denne studien støtter behovet for videre forskning og utvikling av nitisidon for innendørs behandling med langtidsvirkende insektmidler som et alternativ til eksisterende insektmiddelsprayer.
Tre metoder for å vurdere effekten av nitisidon som et utvortes insektmiddel ble sammenlignet. Forskjeller ble analysert mellom tester med topisk påføring, påføring på insektbein og påføring på flaske, samt påføringsmetoden, insektmiddelleveringsmetode og eksponeringstid.
Til tross for forskjellen i dødelighetsrater mellom New Orleans og Mukhza ved den høyeste dosen, var alle andre konsentrasjoner mer effektive i New Orleans (følsom) enn i Mukhza (resistent) etter 24 timer.
For å utforske innovative strategier for vektorkontroll, er en lovende tilnærming til å oppdage nye insektdrepende forbindelser å utvide forskningen utover tradisjonelle mål for nervesystemet og avgiftningsgener til å inkludere insekters blodsugende mekanismer. Tidligere studier har vist at nitisidon er giftig etter inntak av blodsugende insekter eller etter epidermal absorpsjon etter topisk påføring (ved bruk av et løsemiddel).
Integrering av data fra flere deteksjonsmetoder kan forbedre påliteligheten til vurderinger av insektmidlers effektivitet. Det bør imidlertid bemerkes at av de tre metodene som er vurdert, er den topiske påføringsmetoden den minst representative for reelle feltforhold. Direkte påføring av insektmidler på myggs brystkasse ved bruk av en vandig løsning etterligner ikke typisk eksponering for Anopheles gambiae sl. [47], selv om det kan gi en omtrentlig indikasjon på Anopheles-følsomhet for en bestemt forbindelse. Selv om både glassplate- og flaskemetoden måler bioaktivitet gjennom benkontakt, er resultatene ikke direkte sammenlignbare. Forskjeller i eksponeringstid og overflatedekning kan påvirke dødeligheten som observeres med hver deteksjonsmetode betydelig. Derfor er det avgjørende å velge en passende deteksjonsmetode for å nøyaktig vurdere insektmidlers effektivitet.
Resteffektsprøyting med insektmiddel (RIA) utnytter myggs hvileatferd etter spising, noe som får dem til å innta insektmidler ved kontakt med behandlede overflater. Nedbrytning av insektmidler, utilstrekkelig spraydekning og håndtering av behandlede overflater (f.eks. vasking av vegger etter behandling) kan redusere effektiviteten til RIA betydelig. Disse problemene fører til to vanskeligheter: (1) mygg kan overleve eksponering for ikke-dødelige doser; og (2) selv om resistens primært er drevet av dødelig seleksjon, kan gjentatt eksponering for subletale doser fremme utviklingen av resistens ved å la noen resistente individer overleve og opprettholde alleler assosiert med redusert mottakelighet [54]. Fordi vi brukte blodspisende mygg i stedet for industristandard sukkerspisende mygg, var det ikke mulig å gjøre direkte sammenligning med tidligere publiserte data. Imidlertid er en sammenligning av diskriminantdosen (DD) og dose-responskurveformen til nitisidon med data for andre forbindelser [47] oppmuntrende. Diskriminantdosen kombinerer en fast eksponeringstid og mengden insektmiddel som påføres ampullen, hvor mengden adsorbert forbindelse avhenger av den faktiske kontakttiden på poten. Basert på disse resultatene er nitisidon mer potent enn tiametoksam, spinosad, mefenoksam og dinotefuran [47], noe som gjør det til en ideell kandidat for nye innendørs insektmiddelformuleringer som krever ytterligere optimalisering. Med tanke på helningen på dose-responskurven (som ble tilnærmet ved å beregne LC95- og LC50-helningene i figur 3), hadde nitisidon den bratteste kurven, noe som indikerer dens høye effekt. Dette er i samsvar med tidligere studier av nitisidon i blodføding og topiske tester på en annen dipteranvektor, tsetsefluen (Glossina morsitans morsitans) [26]. Vi testet kort effekten av nitisidon (ved hjelp av en glassplatetest) ved å eksponere Kissou-mygg (figur S1A) eller New Orleans-mygg (figur S1B) for nitisidon før fôring. Nitisidon forble effektivt på beina, og simulerte scenarioet med mygg som lander på en vegg behandlet med nitisidon før fôring, noe som krever ytterligere undersøkelse. Effekten av nitisidon (og andre HPPD-hemmere) på beina kan forbedres ved kombinasjon med adjuvanser som rapsmetylester (RME), som beskrevet for andre insektmidler [44, 55]. Ved å teste effekten av RME på *Gnaphalium affine* før fôring (figur S2), fant vi at ved en konsentrasjon på 5 mg/m² økte kombinasjonen med adjuvanser som RME myggdødeligheten betydelig.
Kinetikken til myggdreping med uformulert nitisidon i ulike resistente stammer er interessant. Den lavere dødeligheten til VK7 2014-stammen kan skyldes fortykket epidermis, redusert blodforbruk eller akselerert blodfordøyelse – faktorer vi ikke undersøkte. Nitisidon viste lav toksisitet for den resistente Culex muheza-myggstammen, noe som tyder på behov for ytterligere studier ved høyere konsentrasjoner (25 til 125 mg/m²). Videre, i likhet med Culex, er Aedes-mygg mindre følsomme for nitisidon enn Anopheles, noe som kan indikere fysiologiske forskjeller mellom de to artene når det gjelder blodforbruk og fordøyelseshastighet [27]. Disse forskjellene fremhever viktigheten av å forstå artsspesifikke egenskaper når man evaluerer blodaktiverte insektmidler. Til tross for sin blodavhengige og forsinkede virkning, kan nitisidon ha praktisk verdi fordi det kan virke før mygg legger egg eller redusere deres totale fruktbarhet. På grunn av sin unike virkningsmekanisme, som retter seg mot tyrosin-nedbrytningsveien ved å hemme 4-hydroksyfenylpyruvatdioksygenase (HPPD), er nitisidon lovende som en del av en omfattende vektorkontrollstrategi. Muligheten for å utvikle medikamentresistens på grunn av mutasjoner i målstedet eller metabolske tilpasninger må imidlertid vurderes, og videre forskning pågår for tiden for å utforske disse mekanismene.
Resultatene våre viser at nitisidon dreper blodsugende mygg via benkontakt, en mekanisme som ikke er observert med mesotrion, sulfadiazin og tiametoksam. Denne drepende effekten skiller ikke mellom myggstammer som er følsomme eller svært resistente mot andre klasser av insektmidler, inkludert pyretroider, organoklorider og potensielle karbamater. Videre er den epidermale absorpsjonseffektiviteten til nitisidon ikke begrenset til Anopheles-arter; dette bekreftes av dens effekt mot Culex pipiens pallens og Aedes aegypti. Dataene våre støtter behovet for videre forskning for å optimalisere nitisidonabsorpsjonen, for eksempel ved å kjemisk forbedre epidermal absorpsjon eller bruke adjuvanser. Gjennom sin unike virkningsmekanisme utnytter nitisidon effektivt blodsugingsatferden til hunnmygg. Dette gjør det til en ideell kandidat for innovative innendørs insektsprayer og myggnett med langvarig insektdrepende effekt, spesielt i områder der tradisjonelle myggkontrollmetoder svekkes av den raske spredningen av pyretroidresistens.
Publiseringstid: 23. desember 2025