Oppdagelsen og utviklingen av tiostrepton

       Tiostreptoner et ekstremt komplekst naturlig bakterieprodukt som brukes som en topiskveterinær antibiotikaog har også god antimalaria- og kreftbekjempende aktivitet. For tiden er den fullstendig kjemisk syntetisert.
Thiostrepton, som først ble isolert fra bakterier i 1955, har uvanlig antibiotisk aktivitet: det hemmer proteinbiosyntesen ved å binde seg til ribosomalt RNA og dets tilhørende proteiner. Dorothy Crowfoot Hodgkin, en britisk krystallograf og nobelprisvinner i 1964, oppdaget strukturen i 1970.
Tiostrepton inneholder 10 ringer, 11 peptidbindinger, omfattende umettethet og 17 stereosentre. Enda mer utfordrende er det faktum at det er svært følsomt for syrer og baser. Det er moderforbindelsen og det mest komplekse medlemmet av tiopeptid-antibiotikafamilien.
Nå har denne forbindelsen bukket under for den syntetiske søtpraten til kjemiprofessor KS Nicolaou og hans kolleger fra Scripps Research Institute og University of California i San Diego [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 og 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, seniorforsker ved Institutt for kjemi ved University of Exeter i Storbritannia, kommenterte: «Dette er en milepælssyntese og en bemerkelsesverdig prestasjon av Nicolaou-gruppen.» doksorubicin D.
Nøkkelen til strukturen tilTIOSTREPTONer dehydropiperidinringen, som støtter didehydroalaninhalen og to makrosykler – en 26-leddet tiazolinholdig ring og et 27-leddet kinalkolsyresystem. Nicolaou og kolleger laget den viktigste dehydropiperidinringen fra enkle utgangsmaterialer ved hjelp av en biomimetisk iso-Diels-Alder-dimeriseringsreaksjon. Dette viktige trinnet bidro til å bekrefte forslaget fra 1978 om at bakterier bruker denne reaksjonen til å biosyntetisere tiopeptidantibiotika.
Nicolaou og kolleger innlemmet dehydropiperidin i en tiazolinholdig makrosyklus. De kombinerte denne makrosyklusen med en struktur som inneholdt kinalkolsyre og en didehydroalaninhaleforløper. Deretter renset de produktet for å oppnåtiostrepton.
Anmeldere av gruppens to artikler sa at syntesen «er et mesterverk som fremhever toppmoderne teknologi og åpner nye horisonter for meningsfull forskning på struktur, aktivitet og virkemåte».