Oppdagelsen og utviklingen av Thiostrepton

       Thiostreptoner et ekstremt komplekst naturlig bakterieprodukt som brukes som et topiskveterinær antibiotikaog har også god antimalaria- og antikreftaktivitet.Foreløpig er det fullstendig kjemisk syntetisert.
Tiostrepton, først isolert fra bakterier i 1955, har uvanlig antibiotisk aktivitet: det hemmer proteinbiosyntesen ved å binde seg til ribosomalt RNA og dets assosierte proteiner.Dorothy Crowfoot Hodgkin, en britisk krystallograf og nobelprisvinner i 1964, oppdaget strukturen i 1970.
Thiostrepton inneholder 10 ringer, 11 peptidbindinger, omfattende umettethet og 17 stereosentre.Enda mer utfordrende er det faktum at den er veldig følsom for syrer og baser.Det er moderforbindelsen og det mest komplekse medlemmet av tiopeptidantibiotikafamilien.
Nå har denne forbindelsen bukket under for den syntetiske søte praten fra kjemiprofessor KS Nicolaou og hans kolleger fra Scripps Research Institute og University of California i San Diego [Angew.Chem.internasjonalitet.Redaktører, 43, 5087 og 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, seniorforsker ved Institutt for kjemi ved University of Exeter, Storbritannia, kommenterte: "Dette er en landemerkesyntese og en bemerkelsesverdig prestasjon av Nicolaou-gruppen."doksorubicin D.
Nøkkel til strukturen avTHIOSTREPTONer dehydropiperidinringen, som støtter didehydroalaninhalen og to makrosykluser – en 26-leddet tiazolinholdig ring og et 27-leddet kinalkolsyresystem.Nicolaou og kolleger skapte nøkkeldehydropiperidinringen fra enkle utgangsmaterialer ved å bruke en biomimetisk iso-Diels-Alder-dimeriseringsreaksjon.Dette viktige trinnet bidro til å bekrefte forslaget fra 1978 om at bakterier bruker denne reaksjonen til å biosyntetisere tiopeptidantibiotika.
Nicolaou og kolleger inkorporerte dehydropiperidin i en tiazolinholdig makrosyklus.De kombinerte denne makrosyklusen med en struktur som inneholdt kinalkolsyre og en didehydroalaninhaleforløper.De renset deretter produktet for å oppnåtiostrepton.
Anmeldere av gruppens to artikler sa at syntesen "er et mesterverk som fremhever state-of-the-art teknologier og åpner nye horisonter for meningsfull forskning på struktur, aktivitet og handlingsmåte."